AMM pour Orkambi® (ivacaftor/lumacaftor)

Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) avait rendu, en septembre 2015, un avis positif concernant ce nouveau médicament. A peine 2 mois plus tard, l’AMM (Autorisation de mise sur le marché) est accordée pour les patients atteints de mucoviscidose âgés d’au moins 12 ans et porteurs de 2 copies de la mutation F508del, la plus fréquente des mutations responsables de la mucoviscidose en France.

Le processus de négociation pour fixer le prix et le taux de remboursement a débuté. Plusieurs mois vont s’écouler avant qu’Orkambi® ne soit commercialisé. En attendant, un dispositif d’ATUc (Autorisation temporaire d’utilisation de cohorte) a été mis en place.

Depuis le 17 décembre, les CRCM ont la possibilité de prescrire la spécialité ivacaftor/lumacaftor 200 mg/125 mg (Orkambi®) aux patients homozygotes pour la mutation 508del âgés de 12 ans et plus, et ne présentant pas de contre-indication temporaire ou définitive au traitement.

orkambi

Premier traitement pour les patients porteurs de deux mutations DeltaF508

L’Agence américaine du médicament (FDA) vient d’approuver la mise sur le marché d’ORKAMBI (TM) du laboratoire Vertex pour les patients atteints de mucoviscidose de plus de 12 ans et porteurs de deux mutations DeltaF508.
Cette décision repose sur les résultats de deux études internationales (TRAFFIC et TRANSPORT) ayant inclus plus de 1000 patients (dont 17 dans le centre de référence de Lyon).

Ces études cliniques montrent chez les patients ayant reçu le traitement et en comparaison des patients sous placebo :

 

1) une amélioration de la fonction respiratoire (VEMS) à 24 semaines de traitement de 4,3 à 6,7% ;

2) une réduction du nombre exacerbations bronchiques (bronchite) jusqu’à 39 % ;

3) une augmentation de l’indice de masse corporelle (IMC).

 

ORKAMBI (TM) est une combinaison de deux molécules (Lumacaftor + Ivacaftor) respectivement correcteur et activateur du canal chlore déficient dans la mucoviscidose.

Une demande d’AMM a été déposée fin 2014 auprès de l’Agence Européenne du Médicament (EMEA), une réponse est vraisemblablement attendue pour la fin de l’année 2015.

ORKAMBI : un nouveau traitement pour les patients DF508/DF508 :

Le laboratoire américain Vertex annonce qu’un comité de l’agence américaine du médicament (FDA) recommande d’approuver aux Etats-Unis la mise à disposition du médicament ORKAMBITM (association de Lumacaftor et d’Ivacaftor)* pour les patients atteints de mucoviscidose à partir de 12 ans et porteurs de deux mutations DF508.

La décision définitive de la FDA est attendue pour le 5 juillet 2015. Si elle est favorable, ce traitement sera le premier disponible pour les patients DF508/DF508 et qui représentent aux USA une population de près de 8500 patients.

Un dossier similaire est en cours de discussion au niveau des autorités compétentes européennes. En France, plus de 2500 patients sont porteurs de la double mutation DF508/DF508.

 

* La mucoviscidose est liée à un dysfonctionnement d’un canal chlore dans les cellules des patients. Le Lumacaftor a pour effet d’augmenter le nombre de canaux chlore à la surface des cellules  et l’Ivacaftor (Kalydeco) de stimuler le fonctionnement (l’ouverture) de ces canaux.

Mucoviscidose : un espoir thérapeutique majeur

C’est assurément une étape déterminante qui vient d’être franchie dans le traitement de la mucoviscidose. Elle est rapportée dans un article paru le 15 mai dans l’hebdomadaire médical américain The New England Journal of Medicine (NEJM). Les résultats de deux essais cliniques de phase III, ayant porté sur 1108 patients âgés de plus de 12 ans, font état d’une amélioration notable sur le plan clinique. Ils représentent une avancée dans le traitement de cette maladie génétique qui affecte environ 6000 personnes en France et au moins 70000 individus dans le monde. En France, sa fréquence est de 1 sur 5300 naissances.

La mucoviscidose provient de mutations du gène CFTR (localisé sur le bras long du chromosome 7) qui gouverne la synthèse de la protéine CFTR présente à la surface d’un grand nombre de cellules épithéliales, notamment celles des voies aériennes, de l’intestin, des canaux du pancréas, des voies biliaires, des glandes sudorales. La protéine CFTR est un canal ionique qui joue un rôle direct dans les mouvements des ions chlorures entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Au niveau respiratoire, l’absence de protéine CFTR fonctionnelle entraîne une diminution de la sécrétion d’ions chlorures et une augmentation de l’absorption de sodium et d’eau. Ce dysfonctionnement a pour conséquence la production d’un mucus trop épais et visqueux qui favorise l’accumulation des sécrétions et leur infection.

On dénombre environ 1800 mutations du gène CFTR. La mutation Phe508del (anciennement dénommée F508del) reste la plus fréquente. Elle correspond à la perte d’un acide aminé (phénylalanine ou Phe) en position 508 de la protéine. En France, cette mutation est retrouvée chez 43% des sujets malades porteurs de deux copies du gène muté (homozygotes pour cette mutation) et chez plus de 80% des sujets porteurs d’une seule copie de la mutation (hétérozygotes pour cette mutation). La mutation Phe508del a pour effet de réduire les taux de la protéine CFTR au niveau de la membrane de la cellule. Les rares canaux ioniques qui atteignent la surface cellulaire ne peuvent cependant s’ouvrir, ce qui conduit à une réduction du transport des ions chlorure.

L’association de deux molécules

Coordonné par des médecins australiens du Lady Cilento Children’s Hospital de Brisbane, les deux essais publiés dans le NEJM (baptisés FRAFFIC et TRASPORT) reposent sur une approche thérapeutique qui présente l’intérêt d’agir directement sur le défaut biologique de base lié au dysfonctionnement de CFTR. En fait, de deux façons. En effet, le traitement consiste en l’association de deux molécules, le lumacaftor (VX809) et l’ivacaftor (VX770), toutes deux développées par la firme américaine Vertex Pharmaceuticals.

Le lumacaftor est une molécule dite « correctrice » (VX809) alors que l’ivacaftor est « potentiatrice ». Elles agissent de manière différente sur le CFTR. Le lumacaftor permet d’augmenter la quantité de CFTR à la surface de la cellule en prolongeant sa présence à ce niveau. L’ivacaftor (molécule ayant déjà reçue une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis et en France) est capable d’augmenter la probabilité d’ouverture du canal chlorure CFTR. Cette molécule a été le premier médicament à avoir été développé sur une approche pharmacologique ciblée sur le type de mutation de CFTR. Elle a en effet été identifiée parmi des milliers de composés par des techniques automatisées de criblage à haut débit.

Les deux grands essais cliniques publiés dans le NEJM, réalisés dans le cadre d’une collaboration internationale, concernent des patients malades homozygotes pour la mutation Phe508del, porteurs de deux copies de cette mutation. Les auteurs font état d’une amélioration de la fonction respiratoire dès le 15e jour de traitement et tout au long des 24 semaines qu’ont duré l’essai. Les investigateurs cliniciens rapportent également une réduction du taux de survenue d’un épisode aigu de détérioration clinique (exacerbations pulmonaires), de même qu’un moindre nombre des évènements entraînant une hospitalisation ou le recours à un traitement antibiotique. Un gain de poids a aussi été observé durant la durée de l’étude.

Sur la piste d’autres molécules

L’ivacaftor avait reçu le feu vert en 2012 de la FDA, l’agence américaine du médicament, dans le traitement de la mucoviscidose quand elle est associée à une mutation particulière, Gly551Asp, qui affectent 4 % à 5 % des patients, pour ensuite être autorisée à des patients porteurs d’autres mutations.

Il ressort cependant que l’effet thérapeutique de l’association de lumacaftor et d’ivacaftor chez les patients porteurs de la mutation Phe508del est moindre que celui observé chez les malades ayant la mutation Gly551Asp et traités par l’ivacaftor. Ceci tient probablement au fait que le lumacaftor et l’ivacaftor agissent dans un sens opposé vis-à-vis de certains enzymes. Des interactions à l’échelle cellulaire entre les deux molécules ont également été observées dans des modèles in vitro.

Même si les essais publiés dans le NEJM montrent que l’ivacaftor associé au lumacaftor a entraîné un réel bénéfice clinique, parfois qualifié de spectaculaire, ces données laissent toutefois à penser qu’ « un traitement plus efficace pourrait nécessiter que ces deux molécules ne soient pas associées à des doses fixes, mais de manière personnalisée », souligne le Pr Pamela Davis (Case Reserve University School of Medicine, Cleveland) dans un éditorial accompagnant l’article. Surtout, l’ensemble de ces résultats cliniques et données de laboratoire incite à poursuivre le développement de molécules modulatrices de la protéine CFTR afin d’éviter ces interactions médicamenteuses.

Au total, il apparaît que vingt-cinq ans après la découverte (en 1989) du gène CFTR, les retombées de sa découverte commencent à réellement bénéficier aux patients souffrant de mucoviscidose. La meilleure connaissance des bases génétiques de la maladie, de son dysfonctionnement à l’échelle moléculaire et cellulaire, ainsi que l’avènement de techniques sophistiquées de criblage de molécules pouvant avoir un intérêt thérapeutique, portent enfin leurs fruits. Tout ceci ouvre « la voie à un nouveau départ dans le traitement de la mucoviscidose », conclut l’éditorialiste dans le NEJM.

Source : www.sciencesetavenir.fr

Mucoviscidose : Nouveauté juillet 2014 ?

« Premiers résultats des essais cliniques de phase 3 associant l’ivacaftor (Kalydeco®) et le lumacaftor pour les patients de plus de 12 ans porteurs de deux copies de la mutation delta F508 *Deux études de phase 3 portant sur la combinaison de deux molécules (ivacaftor et lumacaftor*) agissant sur la protéine CFTR mutée, à l’origine de la maladie, viennent de s’achever.* Elles concernaient plus de 1000 patients de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation delta F508 (la mutation la plus fréquente chez la population affectée) en Amérique du Nord, en Europe et en Australie. 75 patients français dans 12 CRCM ont été inclus dans ces études. Durant 24 semaines, les  atients recevaient lumacaftor (600 mg ou 400 mg, 2 fois par jour) et ivacaftor (250 mg, 2 fois par jour) ou du placebo.

Les résultats communiqués aujourd’hui par le laboratoire Vertex Pharmaceuticals font état d’une amélioration significative de la fonction respiratoire traduite par un gain de 2,6 à 4 points de VEMS (soit 4,3% à 6,7%) en moyenne après 24 semaines, en comparaison à la valeur de début d’étude. Un effet bénéfique a également été montré sur d’autres indicateurs mesurés (prise de poids, nombre d’exacerbations). Le traitement semble avoir été en général bien toléré. Le laboratoire Vertex, dans ce communiqué de presse, remercie tous les patients ayant accepté de participer à ces études et leurs familles.

La prudence est de mise dans l’interprétation de ces résultats préliminaires, qui seront complétés dans les prochains mois par d’autres informations concernant en particulier le rôle de la dose administrée, les effets à long terme et les effets indésirables.

En France, on compte près de 3 000 patients homozygotes pour la mutation delta F508, soit 43% des malades, dont environ 2 000 âgés de 12 ans et plus.

Il y a presque deux ans jour pour jour, l’ivacaftor (Kalydeco®) administré seul chez des patients porteurs d’au moins une copie de la mutation G551D âgés de 6 ans et plus, avait reçu une autorisation de mise sur le marché en
France, 6 mois après les Etats-Unis. Comme pour le Kalydeco®, nous suivrons avec la plus grande vigilance les démarches réglementaires que le laboratoire Vertex Pharmaceuticals va entreprendre auprès des autorités de
santé en vue d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché de cette combinaison de molécules pour l’ensemble des patients concernés. Ces résultats témoignent du dynamisme actuel de la recherche qui va se

poursuivre avec l’objectif de trouver des molécules actives pour TOUS les patients atteints de mucoviscidose et confortent l’engagement actif de l’association Vaincre la Mucoviscidose dans ce domaine.

* *Lumacaftor* : correcteur, qui permet à la protéine CFTR mutée d’atteindre la surface de la cellule, en son absence la protéine est dégradée à l’intérieur de la cellule.
*Ivacaftor* : activateur, qui permet de restaurer ou d’améliorer la fonction de la protéine CFTR mutée présente à la surface de la cellule.

Source : Vaincre la Mucoviscidose le 24/06/2014″

Mucoviscidose : une avancée?

C’est la plus fréquente des maladies génétiques dans les populations européennes. La mucoviscidose induit la surproduction d’un mucus épais et visqueux dans différents organes, surtout les poumons, responsable de l’essentiel des complications (troubles respiratoires, infections, décès).

Cette pathologie est due à l’anomalie d’un gène, le CFTR, qui « fabrique » une protéine déficiente à l’origine de la surproduction de mucus.
Une compagnie américaine de biotechnologies (Vertex Pharmaceuticals) a mis au point un produit, le VX-770, qui « réparerait » le dysfonctionnement de la protéine.

Dans une étude sur 161 patients atteints de mucoviscidose, l’action de ce médicament (comparée à celle d’un placebo resté sans effet) a permis, chez les sujets traités, la récupération de 20 % de la fonction pulmonaire en un an, une prise de poids et une réduction de moitié des infections. Résultats jamais obtenus auparavant. Mais ce nouveau traitement n’est utilisable que sur une des formes de la maladie.

Les chercheurs développent donc un produit qu’ils espèrent efficace dans près de 75 % des cas.

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Paris Match, semaine du 21 au 26 avril

Dernière minute : Miglustat, nouvelle étude clinique en 2010

Jeudi 18 février 2010, la compagnie Actelion Pharmaceuticals a publié ses résultats financiers pour l’année 2009. Le rapport précise que des analyses
complémentaires des résultats précliniques et cliniques ont été réalisées, après la fin de l’étude clinique de phase 2a explorant le potentiel du
Miglustat dans le cadre de la mucoviscidose en 2009.

Une nouvelle étude clinique preuve de concept sera initiée en 2010.

Pour consulter le communiqué de presse sur le site d’Actelion :
http://www.actelion.com/en/our-company/news-and-events/index.page?newsId=1385660

 

PUIS EGALEMENT CETTE INFO :

Des premiers résultats encourageants pour le Vx809 Vertex Pharmaceuticals a annoncé que la première analyse des résultats de l’essai clinique de phase 2a du Vx809, un correcteur de la protéine CFTR, sont encourageants. 89 patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation delta F508 ont participé à cette étude aux Etats-Unis. La molécule a été bien tolérée par les patients aux 4 doses testées et prises oralement pendant 28 jours. La prise du Vx809 aux 2 doses les plus élevées a permis de diminuer de manière significative la concentration de chlore dans la sueur (test de la sueur), un effet généralement attribué à une correction de l’activité de CFTR. D’autres paramètres mesurés sont en cours d’analyse.

Ces premiers résultats sont encourageants dans la perspective d’un essai clinique qui devrait démarrer au second semestre de 2010 et qui vise à tester l’effet combiné du Vx809 avec le Vx770, un activateur de CFTR, chez des patients porteurs de la mutation delta F508. Des études in vitro réalisées en laboratoire ont montré en effet que l’utilisation combinée de ces 2 molécules avait un effet sur l’activité de CFTR plus importante que par l’application d’une seule de ces molécules.

Pour davantage d’information sur Vertex Pharmaceuticals : http://www.vrtx.com/